Sau khoảng thời gian học tại Đại chủng viện Hà Nội, ngày 8 tháng 12 năm 1987, Giuse Đặng Đức Ngân được thụ phong linh mục bởi Hồng y Giuse Maria Trịnh Văn Căn, Tổng giám mục Hà Nội.[9] Sau khi được truyền chức, tân linh mục được bổ nhiệm làm linh mục chính xứ giáo xứ Thượng Thụy và Cổ Nhuế. Ông giữ chức vụ trên cho đến năm 1994, khi được cử đi du học Rôma. Trong khoảng thời gian từ năm 1994 đến năm 1999, ông theo học tại Ðại học Giáo hoàng Urbaniano ở Roma, và nhận được học vị Tiến sĩ Giáo luật.[10]

Năm 1999, linh mục Giuse Ðặng Ðức Ngân trở về Việt Nam, làm Giáo sư Ðại chủng viện Thánh Giuse Hà Nội và đảm nhận chức danh này cho đến năm 2006. Ông cũng được bổ nhiệm giữ chức Thư ký Tòa Tổng giám mục Hà Nội và đảm nhận chức danh này từ năm 1999 đến năm 2002. Linh mục Ngân kiêm nhiệm chức Đại diện Giám mục từ năm 2001 đến năm 2003. Trong khoảng thời gian từ năm 2003 đến năm 2007, linh mục Đặng Đức Ngân là linh mục chính xứ Nhà thờ chính tòa Hà Nội kiêm Tổng đại diện tổng giáo phận Hà Nội.[6]

Song song với các vai trò tại Tổng giáo phận Hà Nội, linh mục Ngân còn là Thư ký Hội đồng Giám mục Việt Nam từ năm 2000 cho đến năm 2007.[6]